Son realmente una ampliación de los efectos terapéuticos de los fármacos. Todos los fármacos tienen efectos tóxicos en mayor o menor grado que resulta de la acción de un fármaco o las dosis habituales.
A. Definición
Según la OMS es toda reacción nociva y no deseada que se presenta tras la administración de un fármaco, en dosis utilizadas habitualmente en la especie humana para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad, o para modificar cualquier función biológica.
B. Epidemiología
En los pacientes ambulatorios se estima hasta un 41% de reacciones adversas
Son causa del 3-6 de los pacientes que acuden a urgencias
Se presentan entre un 10-20% de los pacientes ingresados
Causan del 0.24-0.9% de las muertes en los pacientes hospitalizados
C. Terminología
a. Reacción adversa
Es cualquier efecto tóxico o perjudicial que resulte de la acción de un fármaco o las dosis habituales y en la indicación correcta
b. Efecto colateral
Se denomina efecto colateral aquel producido con dosis habituales de medicamento, pero que no se desea en un determinado momento.
c. Efecto secundario
El efecto no deseado de un medicamento, pero que es consecuencia de su acción farmacológica
d. Reacción alérgica o de hipersensibilidad
Tiene base inmunológica. Todos los fármacos pueden comportarse como antígenos, y si el paciente ha tenido un contacto previo puede surgir una reacción alérgica. Tiene una baja incidencia y sus manifestaciones son muy variables desde muy leves hasta extremadamente graves.
e. Reacción idiosincrásica
Reacción anormal, no relacionada con la dosis y totalmente diferente a las acciones normales del fármaco. Tiene base genética.
D. Factores predisponentes
Factores personales: Edad, sexo, características genéticas
Enfermedades concomitantes (hepática, renal, cardíaca...)
Otros fármacos
Errores terapéuticos
E. Clasificación
Las reacciones adversas atendiendo a su origen se clasifican en dos grupos
a. Causa farmacológica
Efectos por acumulación
Efectos por toxicidad: Sobredosificación, hipersensibilidad
Evaluación incorrecta de las condiciones del enfermo
Interacciones medicamentosas
Efectos colaterales y secundarios
Teratogenicidad
Carcinogénesis
Farmacodependencia
Tolerancia
b. Causa orgánica
Idiosincrasia
Hipersensibilidad o alergia
3.2 Causas de toxicidad
A. Sobredosificación
Puede ser absoluta (exceso de dosis) o relativa; la dosis es correcta pero se administra a sujetos hipersensibles (hipotiroideos, insuficiencia hepática o renal, recién nacidos o prematuros, sujetos con hipopotasemia a los que se administra glucósidos, cardíacos...)
B. Hipersensibilidad
Algunos fármacos actúan como haptenos produciendo reacciones alergicas.
3.3 Mecanismos de la alergia
A. Alergia a medicamentos tipo I (inmediata)
Esta forma de alergia comprende reacciones mediadas por IgE a picaduras de animales y medicamentos.
Las reacciones son de tres clases:
- Anafilaxia
- Urticaria
- Angioedema
B. Alergia a medicamentos tipo II
En ella intervienen anticuerpos de clase IgG o IgM que se unen a los eritrocitos circulantes. En la reexposición al antígeno hay lisis celular dependiente de complemento. Las reacciones alérgicas tipo II incluyen síndromes autoinmunitarios como agranulocitosis (por varios medicamentos) y lupus eritematoso sistémico (por exposición a hidralacina o procainamida)
C. Alergia a medicamentos tipo III
Este tipo complejo de reacción comprende anticuerpos IgM o IgG fijadores del complemento y tal vez anticuerpos IgE. Son ejemplos la enfermedad del suero inducida por fármacos y la vasculitis; además, el síndrome de Stevens- Johnson puede producirse por mecanismos tipo III
D. Alergia a medicamentos tipo IV
Esta reacción está mediada por células y puede producirse por aplicación tópica de medicamentos, como la dermatitis de contacto.
E. Idiosincrasia
Es una reacción anormal no relacionada con la dosis y cualitativamente diferente de los efectos farmacológicos característicos del medicamento que se presenta en ciertos individuos, como por ejemplo la anemia hemolítica, consecutiva a la administración de 8- aminoquinolinas; o la agranulocitosis que se presenta tras la ingestión de fenilbutazona.
3.4. Efectos colaterales y secundarios
Aquel efecto producido con dosis habituales de medicamento pero que no se desea en un determinado momento; por ejemplo, la atropina se utiliza en el tratamiento del ulcus gastroduodenal pero provoca trastornos de la visión; los antihistamínicos, utilizados como antialérgicos provocan somnolencia. Se denomina efecto secundario el efecto no deseado de un medicamento pero que es consecuencia de su acción farmacológica; por ejemplo, la moniliasis consecutiva a un tratamiento oral con tetraciclinas.
Las manifestaciones tóxicas más importantes son:
- Hipersensibilidad o alergia a los fármacos
- Shock anafiláctico con hipotensión, disnea, pérdida de conciencia
- Reacciones cutáneas que varían desde el rash ligero a la dermatitis exfoliativa, dermatitis de contacto por cosméticos, pomadas de antibióticos...
- Reacciones del aparto respiratorio: rinitis, asma...
- Reacciones vasculares: urticaria, edema angioneurótico, arteritis por degeneración de la túnica media
- Fiebre
- Reacciones hematológicas: leucocitosis, eosinofilia, adenopatías
- Artralgia
- Depresión de la médula ósea. Necrosis hepática
- Ictericia obstructiva
- Degeneración de los túbulos renales
- Fotosensibilización (tetraciclinas, fenotiazinas, sulfonamidas)
- Alteraciones de piel y mucosas
- Dermatitis exfoliativa (oro, sulfonamidas, vacunas...)
- Alopacia (heparina, antineoplásicos...)
- Hipertricosis (andrógenos)
- Cianosis (sulfonamidas)
- Corrosión (queratolíticos)
- Síndromes de Steven- Johnson y Lyell (barbitúricos, salicilatos, sulfonamidas)
- Lupus eritematoso diseminado y periarteritis nodosa (hidralazina, griseofulvina, sulfonamidas)
- Trastornos digestivos
- Sequedad de mucosas (anticolinérgicos)
- Ulcus gastroduodenal (corticoides, salicilatos, fenilbutazona)
- Perforación yeyunal (cloruro potásico)
- Esteatorrea (neomicina)
- Síndrome de malaabsorción intestinal (aceite de parafina)
- Náuseas, vómitos, diarrea
- Discrasias sanguíneas
- Hipercoagulabilidad (anticonceptivos orales, corticoides)
- Hemorragias por hipotrombinemia (dextrano, ácido paraminosalicílico, salicilatos, dicumarínicos...)
- Eosinofilia (digitálicos)
- Leucopenia, granulocitopenia
- Anemia megaloblástica (difenilhidantoína, trimetoprim, fenobarbital)
- Trombocitopenia
- Agranulocitosis (antineoplásicos, antitiroideos, sulfonas...)
- Anemia aplásica (cloranfenicol, fenilbutazona, oro, 4 aminoquinolinas)
- Metahemoglobinemia (sulfonamidas, fenacetina, nitritos)
- Crisis de porfiria (barbitúricos, plomo, griseofulvina)
- Anemia hemolítica debida a un déficit de la enzima glucosa 6 fosfato dehidrogenasa, esencial para el ciclo de las pentosas, fuente de NADPI-I y glutatión reducido (sulfonamidas, antipalúdicos, nitxofuranos...
- Hepatotoxicidad
- Necrosis hepatocecular (arsénico, anestésicos halogenados, Atofán, inhibidores de monoaminoxidasa)
- Colostasis intrahepática (fenotiazinas, eritromicina, triacetiloendomicina, metiltestosterona)
- Coma hepático (diuréticos tiazídicos)
- Hiperbilirrubinemia y kernicterus (sulfonamidas, vitamina K)
- Esteatosis (tetraciclinas)
- Hepatitis crónica activa (nitrofurantoína, Aldomet)
- Nefrotoxicidad
- Degeneración tubular (sulfonamidas, antibióticos aminoglicosídicos...)
- Nefritis intersticial (fenacetina)
- Cristalurias renales (sulfonamidas)
- Glomerulonefritis
- Oliguria
- Albuminuria
- Hematuria
- Nefropatías alérgicas (fenilbutazona)
- Trastornos del aparato respiratorio
- Fibrosis pulmonar (bisulfán, metiisergida, hidralazina, procainamida...)
- Broncoespasmo (histamina, betacarotenos, colinomiméticos, alcaloides fenatrénicos del opio, d- tubocurarina)
- Depresión del centro respiratorio (anestésicos generales, hipnóticos, hipoanalgésicos, neurolépticos..)
- Irritación de la mucosa bronquial (expectorantes)
- Trastornos cardiavasculares
- Fibrilación ventricular (glucósidos cardíacos)
- Hipertensión (estrógenos, corticoides)
- Hipotensión
- Colapso
- Arritmias (psicofñarmacos, neorolépticos..)
- Insuficiencia cardíaca (beta adrenolíticos)
- Miocarditis tóxica (emetina)
- Metabolismo y balance hidroelectrolítico
- Deshidratación (purgantes, diuréticos...)
- Hipokaliemia (purgantes, laxantes, diuréticos mercuriales o tiazídicos)
- Hiperkaliemia (triainterene, amiloride, espironolactonas...)
- Retención de sodio (corticoides, pirazolonas)
- Hipercalcemia (vitamina D)
- Hiperuricemia (tiazidas, diazóxido, morfazinamida)
- Acidisis metabólica (cloruro amónico, inhibidores de carbónico anhidrasa...)
- Alcalosis metabólica (diuréticos mercuriales)
- Alcalosis gaseosa (salicilatos)
- Osteoporosis (corticoides, heparina, hidantoínas)
- Sistema endocrino
- Hipoglucemia (inhibidores de monoaminoxidasa, sulfonilureas, insulina, beta adrenolíticos)
- Hiperglucemia (tiazidas, diazóxido, corticoides)
- Atrofia suprarrenal (glucocorticoides)
- Alteraciones sexuales (andrógenos, estrógenos, progestágenos)
- Hipotiroidismo (sulfonamidas, ácido paraamino salicílico, derivados del tiouracilo, fenilbutazona...)
- Impotencia (guanetidina, alfa adrenolíticos, inhibidores de monoamino-oxidasa...)
- Amenorrea-galactorrea (clorpromazina, sulpiride, reserpina)
- Sistema nervioso central y periférico
- Estimulación y convulsiones (isoniazida, penicilina intrarraquídea)
- Depresión, somnolencia y coma (sedantes centrales)
- Polineuritis (isoniazida)
- Parkinsonismo (reserpina, fenotiazinas, butirofenonas...)
- Síndrome miasténico (bloqueantes neuromusculares, antibióticos aminoglicósidos)
- Insomnio (anfetaminas, ritalina)
- Órganos de los sentidos
- Lesiones del nervio óptico (etambutol, disulfiram, helecho macho...)
- Cataratas (Triparanol o Mer-29)
- Degeneración retiniana (4- aminoquinolinas)
- Glaucoma (atropina, escopolamina, benaclizina, imipramina)
- Anostnia (tirotricina)
- Alteración de la visión de los colores (glucósidos cardíacos, santonina)
- Miopía transitoria (sulfonamidas, acetazolamida)
- Sordera (dihidroestreptomicina, kanamicina...)
- Vértigos (estreptomicina)
- Alteraciones de la conducta
- Incoordinación motora y alteración de reflejos (meprobamato, benzodiazepinas...)
- Ansiedad y aumento de agresividad (cicloserina, anfetaminas, levodopa)
- Alteraciones de la memoria, atención y aprendizaje
- Reacciones paranoides (anfetaminas)
- Depresión con tendencia al suicidio (reserpina)
- PSicosis tóxica con reacción exógena de Bonhoffer (cloranfenicol, glucósidos cardíacos)
- Alucinaciones (atropina)
- Habituación y toxicomanía (etanol, morfina, metadona, barbitúricos, cocaína...)
- Trastornos locales
- Necrosis muscular (cloruro de calcio)
- Tromboflebitis (mostazas nitrogenadas)
- Meningismo químico (penicilina intrarraquídea)
- Espasmos arteriales (pentotal sódico)
- Reacción de Herxheimer: Ocurre con los fármacos de acción infecciosa que llegan a provocar una lisis brutal del agente infeccioso, con liberación masiva de endotoxinas; por ejemplo, la penicilina en el tratamiento de la sífilis, el cloranfenicol en el tratamiento de la fiebre tifoidea, el hetrazán en el tratamiento de la filariasis, las sulfonas en la lepra.
- Trastornos de superinfección: Los antibióticos (tetraciclinas) de amplio espectro, escasa absorción oral y eliminación biliar, afectan a la flora saprófita intestinal normal, se rompe su equilibrio y dos gérmenes no sensibles a la acción de estos antibióticos (el estafilococo dorado y la Cándida Albicans) proliferan, provocando, especialmente el primero una enteritis supertóxica mortal. La pérdida de la flora intestinal normal conduce a cuadros de avitaminosis con carencia de vit K, complejo B, ácido pantoténico...
- Depresión de la defensa inmunitaria: Fenómeno provocado por los glucocorticoides, antineoplásicos e inmunosupresores.
A raíz de la talidomina en 1962 se debe estudiar la acción de los fármacos sobre el feto. La presentación de efectos teratógenos varía según el terreno:
- Materno: es más frecuente la aparición de malformaciones si la embarazada tiene menos de dieciséis años o más de treintay cinco
- Fetal, existencia o no de deficiencias enzimáticas de origen genético
- Del estado de la placenta y de la edad de la misma, ya que al envejecer aumenta la superficie y disminuye su espesor
- La cronología fetal es también otro factor importante; los agentes teratógenos pueden actuar:
- Antes de la fecundación, lesionando el óvulo o el espermatozoide (antineoplásicos, radiaciones...)
- En el estado de segmentación
- En el período de embriogénesis
- La sensibilidad máxima a los fármacos tiene lugar entre los quince y sesenta días para la especie humana
Durante el parto conviene vigilar la administración de narcóticos que deprimen la respiración fetal y de anticoagulantes de tipo dicumarínico que atraviesan la placenta y pueden provocar graves hemorragias en el recién nacido.
Los fármacos antineoplásicos (Procarbazina o natulán, mostazas nitrogenadas...) provocan alteraciones cromosómicas (fragmentación cromosómica o ruptura de cromátides). El alucinógeno LSD-25 también provoca trastornos cromosómicos.
Es interesante destacar los efectos cancerígenos de alquilizantes, antimitóticos... y mutagénicos (alquilizantes, hidantoínas)
3.6 Tratamiento de intoxicaciones medicamentosas
Las manifestaciones alérgicas desaparecen suprimiendo la administración del fármaco responsable.
Si fuera necesario se puede proceder a una desensibilización. Los simpaticomiméticos, antihistamínicos y corticoides coadyuvan al tratamiento.
Los efectos tóxicos directos se tratan:
A. Expulsión del tóxico (tratamiento evacuante)
Mediante el lavado de piel y mucosas si ha sido ésta la vía de penetración; lavado gástrico y administración de eméticos si ha sido ingerido (conviene que el enfermo esté despierto); respiración artificial si es un gas o líquido volátil; administración de purgantes que deben ser salinos que no favorezcan la absorción del tóxico, como los oleosos.
Se debe favorecer la eliminación (tratamientoeliminador) mediante acidificación o alcalinización si el ph del organismo está cerca del ph del fármaco. Diuresis forzada con manitol (poliuria osmótica), excluyendo previamente toda anomalía cardiovascular, sangría y exanguinotransfusión, diálisis pritoneal o riñón artificial.
B. Utilización de antídotos
Pueden ser:
a. Antídotos químicos
Actúan por:
- quelación (BAL o dimercaprol, EDTA)
- absorción (carbón animal)
- neutralización (ácidos o bases)
- oxidación (permanganato potásico al 1/1000 ó 1/2000)
- reducción (rongalina en la intoxicación mercurial)
- precipitación (yoduros, tanino, agua albuminosa que se prepara disolviendo seis claras de huevo en un litro de agua)
- inactivación (glucosa en la intoxicación cianurada por formación de cianhidrinas)
c. Antídotos farmacológicos
- antagonistas competitivos (atropina- pilocarpina, histamina- clemizol)
- agonistas parciales (nalorfina-morfina)
Utilización de antitoxinas como el caso del tétanos, botulismo, picaduras de serpiente, rabia (mediante utilización del suero hiperinmuna del Instituto Pasteur)
C. Tratamiento sintomático
Tiende a sostener las funciones vitales del organismo mientras se elimina el tóxico. Hay que combatir:
- La anoxia con respiración artificial, administración de carbógeno (5% de anhídrido carbónico y 95% de oxígeno), desnudando al enfermo para asegurar la libertad de los movimientos respiratorios.
- El coma, mediante vigilancia, aporte alimenticio y ajuste del balance hidroelectrolítico
- Alteraciones cardiovasculares con analépticos, hipertensores, cardiotónicos, sueros salinos...
- Insuficiencia hepática utilizando hepatoprotectores, si bien su eficacia es bastante discutible.
- Trastornos gastrointestinales con hidratación; manifestaciones nerviosas: sedación de las convulsiones con utilización de psicofármacos, correción de las alteraciones del sistema nervioso autónomo...; prevención de las infecciones con sulfonamidas, antibióticos...
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